"تسليط الضوء على أبحاث معهد جورج واشنطن العالمي للأبحاث الطبية"

باحثة في معهد لوس أنجلوس لبحوث في مجال الطب الشرعي    د. تشي لو  

الانتماء:   مختبر ماكول لوكوود لأبحاث الضمور العضلي

الدور أو المنصب:  مدير، مختبر ماكول لوكوود لأبحاث ضمور العضلات، مركز كاروليناس الطبي، أتريوم هيلث، شارلوت

ما هو التعليم والتدريب الذي حصلت عليه للوصول إلى منصبك الحالي؟

لديّ شهادة في الطب في الصين وحصلت على درجة الدكتوراه من جامعة لندن بالمملكة المتحدة

ما الذي دفعك للعمل في مجال الأبحاث ودراسة ضمور العضلات على وجه الخصوص؟

كنت قد تدربت كطبيب أمراض لسنوات عديدة قبل دراستي للدكتوراه في لندن، وبطبيعة الحال كنت مهتمًا بعلم الأنسجة المرضية للأنسجة العضلية من الحثل العضلي. لم أكن مهتمة بشكل خاص بأبحاث الحثل العضلي في البداية إلى أن انبهرت بـ "الألياف العكسية" في العضلات المريضة لضمور العضلات دوشين. تفتقر عضلات مرض ضمور دوشين العضلي إلى التعبير عن الديستروفين، ولكن نسبة صغيرة من الألياف العضلية لديها في الواقع مستويات طبيعية تقريباً من الديستروفين. لقد أمضيت الكثير من الوقت في محاولة فهم الآلية (الآليات) الكامنة وراء تحول الألياف من عدم وجود الديستروفين إلى مستويات طبيعية من الديستروفين، واعتقدت أنه يمكن تطوير العلاج إذا عرفنا الآلية. وخلصت دراساتي في مختبر بيولوجيا خلايا العضلات تحت إشراف البروفيسور تيرنس بارتريدج في مركز أبحاث عيادة مركز أبحاث مركز البحوث الطبية في لندن إلى أن هذه الألياف العكسية في عضلات مرض الديستروفين المدمج تنتج على الأرجح من "تخطي الإكسون التلقائي"، وليس من طفرات أخرى على الأرجح. في ذلك الوقت، كان يتم الإبلاغ عن مفهوم "تخطي الإكسون" لعلاج مرض DMD. وقد قادني هذا إلى جانب فهمي للألياف العكسية إلى استغلال تخطي الإكزون في نموذج مرض DMD، فئران MDX. ومن المثير جدًا أن دراستي أظهرت لأول مرة دون أدنى شك أن قليل النيوكليوتيد المضاد للتشويش كان قادرًا على تحقيق استعادة المستويات العلاجية للديستروفين في نموذج مرض DMD، وقد نُشرت النتيجة في مجلة Nature Medicine في عام 2003. وسرعان ما شكلنا مجموعة في المملكة المتحدة لبدء التحضير للتجارب السريرية للعلاج بأوليغونوكليوتيد قليل النوكليوتيد في مرض DMD مع الدكتور فرانشيسكو مونتوني كباحث رئيسي. أثارت حقيقة أن نتيجة البحث يمكن ترجمتها مباشرة إلى تطبيقات سريرية بشكل كبير اهتمامي ودفعتني إلى أبحاث ضمور العضلات إلى الأبد. وبالمصادفة، كان مركز كاروليناس الطبي في ذلك الوقت يبحث عن شخص ما لتأسيس مختبر جديد لدراسة نوع واحد من الحثل العضلي لحزام الأطراف (LGMD) مع خلل جيني تم تحديده حديثًا، وهو طفرات جين FKRP. تم تعييني في عام 2004 في مركز كاروليناس الطبي كمدير لإنشاء مختبر ماكول لوكوود لأبحاث الحثل العضلي.

ما هي المواضيع التي تدرسها؟

يستهدف مختبر ماكول لوكوود على وجه التحديد اعتلال العضلات العضلي (LGMD2I) الناجم عن طفرات في جين FKRP. يُطلق على هذا النوع المحدد من الحثل العضلي أيضاً اعتلال الديستروغليكان لأن العيب الرئيسي الذي يسبب ضعف العضلات مباشرةً هو نقص سكر معين (غليكان) الذي عادةً ما يكون مزيناً على أحد بروتينات سطح الألياف العضلية الذي يسمى الديستروغليكان. هذا السكر الموجود على الديستروجليكان مهم جداً لربط الألياف العضلية الفردية معاً لتكوين حبل قوي بدلاً من العمل بشكل منفرد، وبالتالي تقليل الضرر المحتمل عند انقباض العضلات. يؤدي نقص السكر إلى تعطيل الاتصال ويسبب تلف العضلات التدريجي، ويؤدي تدريجياً إلى تكوين ندبة وفقدان الوظيفة. خلال السنوات القليلة الأولى، قام مختبري بتنفيذ برنامجين رئيسيين، أحدهما لزيادة استغلال علاج تخطي الإكزون لضمور العضلات الناتج عن مرض ضمور العضلات المزمن (وهو مشروع متبقٍ من أبحاثي المبكرة) والآخر لإنشاء أنظمة نموذجية لكل من زراعة الخلايا ونماذج الفئران للضمور العضلي المرتبط بـ FKRP. خلال السنوات الست الماضية، تم توجيه جميع المشاريع تقريبًا لتطوير علاج تجريبي لضمور العضلات المرتبط بـ FKRP والذي يشمل ضمور العضلات المرتبط بـ FKRP الذي يشمل ضمور العضلات الخلقي 2I وبعض حالات ضمور العضلات الخلقي. تشمل المشاريع الرئيسية للتطوير العلاجي التي قمنا بها حتى الآن ما يلي: 1) فحص العقاقير لتحديد المركبات القادرة على استعادة/تعزيز الجليكوزيل الوظيفي؛ 2) العلاج الجيني AAV للتعويض عن فقدان الوظيفة بسبب الطفرات في جين FKRP. 3) تقييم الأدوية الموجودة لتقييم إمكانياتها العلاجية للحثل العضلي؛ ومؤخراً 4) العلاج بالسكر لاستعادة الغليكوزيل في الديستروغليكان. وقد تم إجراء جميع هذه الدراسات العلاجية على نماذج الفئران الطافرة FKRP التي تحتوي على الطفرات التي تم تحديدها في المرضى مع ظهور المرض بشكل مشابه لما لوحظ في العيادات.

كيف سيساعد عملك المرضى؟ هل هو أكثر علمية في طبيعته أم أنه قد يصبح علاجاً لمرض التهاب المفاصل الروماتيزمي الجلديق أو دكتوراه في الطببشكل عام؟

كما وصفت أعلاه، فإن برامجنا البحثية ذات طبيعة متعدية تركز بشكل خاص على تطوير العلاج. وكما يتضح من منشوراتنا التي صدرت في السنوات القليلة الماضية، فقد تم إثبات الإمكانات العلاجية بثلاثة أنواع من العلاجات: 1) علاج غير خاص بالمرض باستخدام الأدوية الموجودة حاليًا، مثل تاموكسيفين ورالوكسيفين مع فائدة كبيرة طويلة الأمد لأمراض العضلات ووظائفها في نموذج فأر FKRP. من المحتمل تطبيق هذا العلاج على جميع أمراض ضمور العضلات العضلي العضلي؛ 2) العلاج الجيني AAV، الخاص بالضمور العضلي المرتبط بطفرة FKRP. وقد ثبتت قدرة هذا العلاج على تحقيق وقاية شبه كاملة من تطور المرض؛ و 3) العلاج بالريبيتول، وهو مستقلب موجود عادةً في أجسامنا. هذا العلاج هو أيضاً خاص بالمرض وقد أثبت فعاليته في تعزيز غليكوزيل الديستروغليكان مع تحسن كبير في أمراض العضلات ووظائفها. وقد تم إجراء جميع هذه العلاجات التجريبية باستخدام نموذج فأر FKRP الخاص بنا ويمكن الانتقال إلى التجارب السريرية.

ما الذي تود أن يعرفه المرضى وغيرهم من المهتمين بداء جلوكوز الدم الحمراء عن الأبحاث (مشاريعك الخاصة وعن المجال بشكل عام)؟

نريدهم أن يعرفوا بوضوح طبيعة مرضهم الفردي. والأهم من ذلك، بالنسبة للمرضى والآباء، ما هي طفرات الجين الذي لديهم. كل هذه المعلومات بالغة الأهمية لأننا ندخل حقبة مثيرة من الطب الفردي. قد يبدو هذا الأمر صعباً في البداية، ولكن يمكن للجميع فهمه إذا استمروا في المحاولة. إن آلية المرض لجميع حالات الضمور العضلي تقريبًا من حيث المبدأ أبسط بكثير من معظم الأمراض التي نسمع عنها ويسهل فهمها. بهذه المعرفة، سيكون من السهل عليك فهم الأبحاث وتفسير العلاجات المتاحة بطريقتك الخاصة. وسيعزز ذلك أيضاً التواصل بينك وبين الباحثين.

ما الذي يلهمك لمواصلة العمل في هذا المجال؟

هناك عاملان محددان أود أن أذكرهما هنا: أولاً، عدم الملل من تكرار نفس الأشياء أو الأشياء المتشابهة يوماً بعد يوم. فغالبية التجارب التي تقوم بها في أي وقت من الأوقات سيكون لها جوانب جديدة تبحث عنها. وهذا نوع من الأمل والرغبة التي يعتبرها معظم الناس حياة جيدة! ثانيًا، إن النجاح المبدئي في تحديد علاج قليل النوكليوتيد لمرض DMD يلهمني بالاعتقاد أنه يمكن بالفعل تحقيق شيء مفيد حتى ولو بشكل مباشر نحو علاج المرضى من خلال بحثي. والسبب المهم أيضًا هو أنني أحظى بدعم لا يتزعزع من مؤسسة كارولينا للرعاية الصحية والأهل، مما يسمح لي بإجراء الأبحاث وتجنب التحويل القسري في التركيز البحثي وحتى الوظيفي.

كيف يمكن للمرضى تشجيعك ومساعدتك في عملك؟

نحن الباحثون والمرضى والآباء والأمهات طبقة أخرى من المجتمع الكبير. نحن بحاجة إلى التحفيز والتشجيع والدعم من بعضنا البعض لنعيش بشكل أفضل ونحرز تقدمًا أسرع. كباحثين، لا يمكننا تقديم العلاج، ولكننا نعتقد أن لدينا بعض المعرفة المحددة والمفيدة حول المرض وحول العلاجات المحتملة. نحن نحب أن نحصل على مدخلات المريض/الأهل، ويشمل ذلك أي سؤال يتعلق بالمرض. على سبيل المثال، إذا كان لديك سؤال حول ما إذا كان العلاج مناسباً لك وكيف يعمل، فاطرحه. مثال آخر، إذا كان لديك عرض معين، لكنك لا تعرف ما إذا كان مرتبطاً بالمرض أم لا، يمكنك أن تسألنا أيضاً ويمكننا التفكير في الاحتمالات رغم أنها قد لا تؤدي إلى أي إجابة أو حل واضح. قد لا تبدو هذه الأنواع من التواصل مميزة، لكنها تُظهر التقدير المتبادل وتحفز فضول الباحثين ومسؤوليتهم.

* * * * يرجى إبداء الإعجاب والتعليق ومشاركة هذا المنشور للمساعدة في زيادة الوعي بمرض التهاب اللثة الغدد اللمفاوية الجلدي!

* * * * لمعرفة المزيد عن الحثل العضلي الحزامي الطرفي (LGMD) أو لقراءة المزيد من "مقابلات تحت الضوء"، يرجى زيارة موقعنا على https://lgmd-info.org