"LGMD SPOTLIGHT ON RESEARCH"

LGMD-FORSCHER:    Dr. Qi Lu  

Zugehörigkeit:   McColl-Lockwood-Labor für Muskeldystrophieforschung

Rolle oder Position:  Direktor des McColl-Lockwood-Labors für Muskeldystrophieforschung, Carolinas Medical Center, Atrium Health, Charlotte

Welche Ausbildung haben Sie absolviert, um Ihre derzeitige Position zu erreichen?

Ich habe in China Medizin studiert und an der Universität London, UK, promoviert.

Was hat Sie dazu bewogen, eine Karriere in der Forschung und insbesondere in der Erforschung von Muskeldystrophie einzuschlagen?

Vor meinem Doktoratsstudium in London war ich viele Jahre lang als Pathologe ausgebildet worden und interessierte mich natürlich für die Histopathologie des Muskelgewebes bei Muskeldystrophie. Ich war zunächst nicht besonders an der Erforschung der Muskeldystrophie interessiert, bis ich von den "revertierten Fasern" im erkrankten Muskel der Duchenne-Muskeldystrophie fasziniert war. DMD-Muskeln haben keine Dystrophin-Expression, aber ein kleiner Teil der Muskelfasern hat fast normale Dystrophin-Werte. Ich habe viel Zeit damit verbracht, den Mechanismus oder die Mechanismen zu verstehen, die hinter der Umkehrung von Fasern ohne Dystrophin zu normalen Dystrophin-Konzentrationen stehen, und ich dachte, daß eine Therapie entwickelt werden könnte, wenn wir den Mechanismus kennen. Meine Studien im Labor für Muskelzellbiologie unter der Leitung von Professor Terrence Partridge im MRC Clinic Research Center in London kamen zu dem Schluß, daß diese revertierten Fasern in DMD-Muskeln höchstwahrscheinlich durch spontanes "Exon-Skipping" entstehen und nicht durch weitere Mutationen. Zu dieser Zeit wurde über das Konzept des "Exon-Skipping" zur Behandlung von DMD berichtet. Dies zusammen mit meinem Verständnis der revertanten Fasern führte mich zur Nutzung des Exon-Skippings im DMD-Modell, den MDX-Mäusen. Sehr aufregend war, daß meine Studie zum ersten Mal zweifelsfrei zeigte, daß Antisense-Oligonukleotide in der Lage sind, therapeutische Mengen von Dystrophin im DMD-Modell wiederherzustellen, und das Ergebnis wurde 2003 in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht. Wir bildeten bald eine Gruppe in Großbritannien, um die Vorbereitung für klinische Studien der Oligonukleotid-Therapie bei DMD mit Dr. Francesco Muntoni als PI zu beginnen. Die Tatsache, dass ein Forschungsergebnis direkt in klinische Anwendungen umgesetzt werden kann, hat mein Interesse geweckt und mich für immer an die Muskeldystrophieforschung gebunden. Zufälligerweise suchte das Carolinas Medical Center zu dieser Zeit jemanden, der ein neues Labor zur Untersuchung einer Art von Gliedergürtel-Muskeldystrophie (LGMD) mit einem neu identifizierten Gendefekt, den FKRP-Genmutationen, einrichten sollte. Im Jahr 2004 wurde ich am Carolinas Medical Center als Direktorin eingestellt, um das McColl-Lockwood-Labor für Muskeldystrophie-Forschung einzurichten.

Welche Themen studieren Sie?

Das McColl-Lockwood-Labor ist speziell auf die LGMD2I ausgerichtet, die durch Mutationen im FKRP-Gen verursacht wird. Diese spezielle Art von Muskeldystrophie wird auch als Dystroglykanopathie bezeichnet, weil der Hauptdefekt, der direkt zur Muskelschwäche führt, das Fehlen eines bestimmten Zuckers (Glykan) ist, der normalerweise auf einem der Oberflächenproteine der Muskelfasern, dem Dystroglykan, angebracht ist. Dieser Zucker auf dem Dystroglykan ist entscheidend dafür, dass die einzelnen Muskelfasern miteinander verbunden sind und ein starkes Seil bilden, anstatt einzeln zu wirken, wodurch mögliche Schäden bei Muskelkontraktionen minimiert werden. Ein Mangel an Zucker unterbricht diese Verbindung und verursacht fortschreitende Muskelschäden, die allmählich zu Narbenbildung und Funktionsverlust führen. In den ersten Jahren führte mein Labor zwei große Programme durch, eines zur weiteren Erschließung der Exon-Skipping-Therapie für DMD (ein Restprojekt aus meiner frühen Forschung) und das andere zur Etablierung von Modellsystemen sowohl in Zellkultur als auch in Mausmodellen für FKRP-bezogene Muskeldystrophie. In den letzten sechs Jahren waren fast alle Projekte auf die Entwicklung experimenteller Therapien für die FKRP-Muskeldystrophie ausgerichtet, zu der auch die LGMD2I und einige Fälle von kongenitaler Muskeldystrophie gehören. Zu den wichtigsten Projekten für die therapeutische Entwicklung, die wir bisher durchgeführt haben, gehören: 1) Wirkstoffscreening zur Identifizierung von Substanzen, die die funktionelle Glykosylierung wiederherstellen/verbessern können; 2) AAV-Gentherapie zur Kompensation des Funktionsverlustes aufgrund von Mutationen im FKRP-Gen. 3) Evaluierung bestehender Medikamente zur Bewertung ihres therapeutischen Potenzials für Muskeldystrophie; und neuerdings 4) Zuckertherapie zur Wiederherstellung der Glykosylierung von Dystroglykan. Alle diese Therapiestudien wurden an unseren FKRP-Mausmodellen durchgeführt, die die bei Patienten identifizierten Mutationen enthalten und deren Krankheitsbild dem in der Klinik beobachteten ähnelt.

Wie wird Ihre Arbeit den Patienten helfen? Ist sie eher wissenschaftlicher Natur oder könnte sie eine Behandlung für LGMD werden?s oder MDs im Allgemeinen?

Wie ich oben beschrieben habe, sind unsere Forschungsprogramme translationaler Natur und konzentrieren sich speziell auf die Entwicklung von Therapien. Wie aus unseren Veröffentlichungen der letzten Jahre hervorgeht, wurde das therapeutische Potenzial von drei Arten von Behandlungen nachgewiesen: 1) eine nicht krankheitsspezifische Behandlung mit den vorhandenen Medikamenten wie Tamoxifen und Raloxifen, die sich langfristig positiv auf die Muskelpathologie und -funktion im FKRP-Mausmodell auswirkt. Diese Behandlung könnte potenziell bei allen LGMD angewandt werden; 2) eine AAV-Gentherapie, die spezifisch auf die FKRP-Mutation bezogene Muskeldystrophie ausgerichtet ist. Diese Therapie hat das Potenzial, das Fortschreiten der Krankheit nahezu vollständig zu verhindern; und 3) eine Behandlung mit Ribitol, einem Stoffwechselprodukt, das normalerweise in unserem Körper vorkommt. Diese Therapie ist ebenfalls krankheitsspezifisch und verbessert nachweislich die Glykosylierung von Dystroglykan, was zu einer deutlichen Verbesserung der Muskelpathologie und -funktion führt. Alle diese experimentellen Therapien wurden an unserem FKRP-Mausmodell durchgeführt und können nun in klinische Studien überführt werden.

Was würden Sie Patienten und anderen an LGMD Interessierten gerne über die Forschung (Ihre eigenen Projekte und über das Gebiet im Allgemeinen) mitteilen?

Nun, wir wollen, dass sie klar wissen, was die Natur ihrer individuellen Krankheit ist. Für Patienten und Eltern ist es wichtig zu wissen, welche Genmutationen bei ihnen vorliegen. All diese Informationen sind von entscheidender Bedeutung, denn wir treten in eine aufregende Ära der individualisierten Medizin ein. Das mag sich zunächst schwierig anhören, aber jeder kann es verstehen, wenn er sich weiter anstrengt. Der Krankheitsmechanismus für fast alle Muskeldystrophien ist im Prinzip viel einfacher als bei den meisten Krankheiten, von denen wir hören, und leicht zu verstehen. Mit diesem Wissen wird es Ihnen leicht fallen, die Forschung zu verstehen und die verfügbaren Therapeutika auf Ihre eigene Weise zu interpretieren. Dies wird auch die Kommunikation zwischen Ihnen und den Forschern verbessern.

Was inspiriert Sie, weiterhin in diesem Bereich zu arbeiten?

Zwei spezifische Faktoren möchte ich hier erwähnen: Erstens, ein Leben, das nicht durch die tagtägliche Wiederholung derselben oder ähnlicher Dinge langweilt. Bei den meisten Experimenten, die Sie zu jeder Zeit machen, werden Sie neue Aspekte entdecken. Das ist eine Art von Hoffnung und Sehnsucht, die die meisten Menschen als ein gutes Leben betrachten würden! Zweitens inspiriert mich der erste Erfolg bei der Identifizierung der Oligonukleotid-Therapie für DMD zu dem Gedanken, dass durch meine Forschung tatsächlich etwas Nützliches, sogar direkt für die Behandlung von Patienten, erreicht werden kann. Wichtig ist natürlich auch, dass ich die unerschütterliche Unterstützung der Carolinas Healthcare Foundation und meiner Eltern genieße, die es mir ermöglichen, meine Forschung zu betreiben und zu vermeiden, dass ich gezwungen bin, meinen Forschungsschwerpunkt oder sogar meine Karriere zu ändern.

Wie können Patienten Sie ermutigen und Ihre Arbeit unterstützen?

Wir, die Forscher, Patienten und Eltern, sind eine weitere Schicht der großen Gesellschaft. Wir brauchen gegenseitige Anregung, Ermutigung und Unterstützung, um besser zu leben und schneller Fortschritte zu machen. Als Forscher können wir keine Therapie anbieten, aber wir glauben, dass wir einige spezifische und nützliche Erkenntnisse über die Krankheit und über mögliche Therapien haben. Wir freuen uns über Beiträge von Patienten/Eltern, die alle Fragen im Zusammenhang mit der Krankheit stellen können. Wenn Sie zum Beispiel eine Frage dazu haben, ob eine Therapie für Sie in Frage kommt und wie sie funktioniert, dann fragen Sie uns. Ein anderes Beispiel: Wenn Sie ein bestimmtes Symptom haben, aber nicht wissen, ob es mit der Krankheit zusammenhängt oder nicht, können Sie uns ebenfalls fragen, und wir können über die Möglichkeit nachdenken, auch wenn es vielleicht nicht zu einer klaren Antwort oder Lösung führt. Diese Art von Kontakt mag nicht besonders klingen, aber sie zeigt die gegenseitige Wertschätzung und regt die Neugier und das Verantwortungsbewusstsein der Forscher an.

* * * Bitte LIKE, KOMMENTAR und TEILEN Sie diesen Beitrag, um das Bewusstsein für LGMD zu erhöhen!

* * * Um mehr über Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD) zu erfahren oder weitere "Spotlight-Interviews" zu lesen, besuchen Sie bitte unsere Website unter https://lgmd-info.org