"LA RECHERCHE SOUS LES PROJECTEURS DE LA LGMD"

CHERCHEUR DE LGMD :    Dr. Qi Lu  

Affiliation :   Laboratoire McColl Lockwood pour la recherche sur les dystrophies musculaires

Rôle ou fonction :  Directeur du laboratoire McColl Lockwood pour la recherche sur la dystrophie musculaire, Carolinas Medical center, Atrium Health, Charlotte

Quels sont les études et la formation qui vous ont permis d'accéder à votre poste actuel ?

J'ai obtenu un diplôme de médecine en Chine et un doctorat à l'université de Londres, au Royaume-Uni.

Qu'est-ce qui vous a amené à suivre une carrière dans la recherche et à étudier la dystrophie musculaire en particulier ?

J'ai suivi une formation de pathologiste pendant de nombreuses années avant mon doctorat à Londres, et je me suis naturellement intéressée à l'histopathologie des tissus musculaires atteints de dystrophie musculaire. Au début, je n'étais pas particulièrement intéressé par la recherche sur la dystrophie musculaire, jusqu'à ce que je sois fasciné par les "fibres révertantes" dans les muscles malades de la dystrophie musculaire de Duchenne. Les muscles DMD n'expriment pas la dystrophine, mais une petite proportion de fibres musculaires ont en fait des niveaux presque normaux de dystrophine. J'ai passé beaucoup de temps à essayer de comprendre le(s) mécanisme(s) à l'origine de la réversion des fibres de l'absence de dystrophine à des niveaux normaux de dystrophine, et j'ai pensé qu'une thérapie pourrait être mise au point si nous connaissions le mécanisme. Les études que j'ai menées dans le laboratoire de biologie cellulaire musculaire sous la supervision du professeur Terrence Partridge au MRC Clinic Research Center, à Londres, ont conclu que ces fibres réversibles dans les muscles DMD résultent très probablement d'un "saut d'exon" spontané, et non d'autres mutations. À cette époque, le concept de "saut d'exon" pour le traitement de la DMD a été évoqué. Ce concept, associé à ma compréhension des fibres révertantes, m'a conduit à exploiter le saut d'exon dans le modèle de la DMD, les souris MDX. Mon étude a montré pour la première fois, et de manière très intéressante, que l'oligonucléotide antisens était capable de restaurer des niveaux thérapeutiques de dystrophine dans le modèle DMD. Le résultat a été publié dans Nature Medicine en 2003. Nous avons rapidement formé un groupe au Royaume-Uni pour commencer à préparer les essais cliniques de la thérapie par oligonucléotides pour la DMD avec le Dr Francesco Muntoni en tant que chercheur principal. Le fait qu'un résultat de recherche puisse être directement traduit en applications cliniques a fortement éveillé mon intérêt et m'a poussé à m'engager pour toujours dans la recherche sur les dystrophies musculaires. Par coïncidence, le Carolinas Medical Center cherchait alors quelqu'un pour établir un nouveau laboratoire afin d'étudier un type de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD) avec un défaut génétique nouvellement identifié, les mutations du gène FKRP. En 2004, j'ai été recruté par le Carolinas Medical Center en tant que directeur pour mettre en place le laboratoire McColl Lockwood pour la recherche sur les dystrophies musculaires.

Quels sont les sujets que vous étudiez ?

Le laboratoire McColl Lockwood cible spécifiquement la LGMD2I causée par des mutations dans le gène FKRP. Ce type spécifique de dystrophie musculaire est également appelé dystroglycanopathie, car le principal défaut à l'origine de la faiblesse musculaire est l'absence d'un sucre spécifique (glycane) qui est normalement décoré sur l'une des protéines de surface des fibres musculaires appelée dystroglycane. Ce sucre sur la dystroglycane est essentiel pour relier les fibres musculaires individuelles entre elles afin de former une corde solide au lieu d'agir individuellement, minimisant ainsi les dommages possibles lors de la contraction du muscle. Le manque de sucre perturbe la connexion et provoque des lésions musculaires progressives, conduisant progressivement à la formation de cicatrices et à la perte de fonction. Au cours des premières années, mon laboratoire a mené deux programmes majeurs, l'un pour poursuivre l'exploitation de la thérapie par saut d'exon pour la DMD (un projet restant de mes premières recherches) et l'autre pour établir des systèmes modèles à la fois en culture cellulaire et chez la souris pour la dystrophie musculaire liée à la FKRP. Au cours des six dernières années, presque tous les projets ont été orientés vers le développement d'une thérapie expérimentale pour la dystrophie musculaire liée au FKRP, qui comprend le LGMD2I et certains cas de dystrophie musculaire congénitale. Les principaux projets de développement thérapeutique que nous avons entrepris jusqu'à présent sont les suivants 1) le criblage de médicaments pour identifier les composés capables de restaurer/renforcer la glycosylation fonctionnelle ; 2) la thérapie génique AAV pour compenser la perte de fonction due à des mutations dans le gène FKRP. 3) l'évaluation des médicaments existants afin d'évaluer leur potentiel thérapeutique pour la dystrophie musculaire et, plus récemment, 4) la thérapie par le sucre pour restaurer la glycosylation du dystroglycane. Toutes ces études thérapeutiques ont été menées dans nos modèles de souris mutantes FKRP contenant les mutations identifiées chez les patients et dont les manifestations de la maladie sont similaires à celles observées en clinique.

Comment vos travaux aideront-ils les patients ? S'agit-il d'un travail de nature plus scientifique ou pourrait-il devenir un traitement pour la LGMD ?ou MDen général ?

Comme je l'ai décrit plus haut, nos programmes de recherche sont de nature translationnelle et se concentrent spécifiquement sur le développement de thérapies. Comme l'indiquent nos publications de ces dernières années, des potentiels thérapeutiques ont été démontrés avec trois types de traitements : 1) un traitement non spécifique à une maladie avec les médicaments existants, tels que le tamoxifène et le raloxifène, avec un bénéfice significatif à long terme sur la pathologie et la fonction musculaire dans le modèle de souris FKRP. Ce traitement pourrait potentiellement être appliqué à toutes les LGMD ; 2) une thérapie génique AAV, spécifique à la dystrophie musculaire liée à la mutation FKRP. Cette thérapie a été démontrée avec le potentiel de prévenir presque complètement la progression de la maladie ; et 3) un traitement au ribitol, un métabolite normalement présent dans notre corps. Cette thérapie est également spécifique à la maladie et a montré qu'elle améliorait efficacement la glycosylation du dystroglycane avec une amélioration significative de la pathologie et de la fonction musculaires. Toutes ces thérapies expérimentales ont été réalisées à l'aide de notre modèle de souris FKRP et peuvent passer aux essais cliniques.

Qu'aimeriez-vous que les patients et les autres personnes intéressées par la LGMD sachent à propos de la recherche (vos propres projets et le domaine en général) ?

Nous voulons qu'ils sachent clairement quelle est la nature de leur maladie. Ce qui est important pour les patients et les parents, c'est de savoir de quelles mutations de quel gène ils sont porteurs. Ces informations sont essentielles car nous entrons dans l'ère passionnante de la médecine individualisée. Au début, cela peut sembler difficile, mais tout le monde peut le comprendre si l'on persiste à essayer. Le mécanisme de la maladie pour presque toutes les dystrophies musculaires est en principe beaucoup plus simple que la plupart des maladies que nous entendons et facile à comprendre. Grâce à ces connaissances, il vous sera facile de comprendre la recherche et d'interpréter les thérapeutiques disponibles à votre manière. Cela améliorera également la communication entre vous et les chercheurs.

Qu'est-ce qui vous incite à continuer à travailler dans ce domaine ?

Je voudrais mentionner ici deux facteurs spécifiques : premièrement, une vie qui ne s'ennuie pas à force de répéter les mêmes choses ou des choses similaires jour après jour. La majorité des expériences que vous ferez à tout moment comporteront de nouveaux aspects à rechercher. C'est un type d'espoir et de désir que la plupart des gens considéreraient comme une bonne vie ! Deuxièmement, le succès initial dans l'identification d'une thérapie par oligonucléotides pour la DMD m'inspire à penser que quelque chose d'utile, même directement pour le traitement des patients, peut être réalisé grâce à mes recherches. Bien sûr, le soutien indéfectible de la Carolinas Healthcare Foundation et des parents est également important, car il me permet de mener à bien mes recherches et d'éviter une réorientation forcée de mes objectifs de recherche, voire de ma carrière.

Comment les patients peuvent-ils vous encourager et vous aider dans votre travail ?

Nous, les chercheurs, les patients et les parents, sommes une autre couche de la grande société. Nous avons besoin d'être stimulés, encouragés et soutenus les uns par les autres pour mieux vivre et progresser plus rapidement. En tant que chercheur, nous ne pouvons pas fournir de thérapie, mais nous pensons avoir des connaissances spécifiques et utiles sur la maladie et sur les thérapies potentielles. Nous aimons recevoir les commentaires des patients et des parents, y compris toute question relative à la maladie. Par exemple, si vous vous demandez si une thérapie vous conviendra et comment elle fonctionne, posez-nous la question. Autre exemple, si vous présentez un symptôme spécifique, mais ne savez pas s'il est lié à la maladie ou non, vous pouvez également nous le demander et nous pourrons réfléchir à cette possibilité, même si cela ne débouche pas sur une réponse ou une solution claire. Ce type de contact peut sembler anodin, mais il témoigne d'une appréciation mutuelle et stimule la curiosité et la responsabilité des chercheurs.

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