"LA LGMD PUNTA I RIFLETTORI SULLA RICERCA".

RICERCATORE LGMD:    Dr. Qi Lu  

Affiliazione:   Laboratorio McColl Lockwood per la ricerca sulla distrofia muscolare

Ruolo o posizione:  Direttore del laboratorio McColl Lockwood per la ricerca sulla distrofia muscolare, Carolinas Medical center, Atrium Health, Charlotte

Che tipo di istruzione e formazione ha seguito per arrivare alla sua posizione attuale?

Ho conseguito la laurea in medicina in Cina e il dottorato di ricerca presso l'Università di Londra, Regno Unito.

Cosa l'ha spinta a intraprendere una carriera nella ricerca e nello studio della distrofia muscolare in particolare?

Prima del mio dottorato di ricerca a Londra, mi sono formato come patologo per molti anni e naturalmente mi sono interessato all'istopatologia dei tessuti muscolari della distrofia muscolare. All'inizio non ero particolarmente interessato alla ricerca sulla distrofia muscolare, finché non sono rimasto affascinato dalle "fibre revertanti" nel muscolo malato della distrofia muscolare di Duchenne. I muscoli della DMD non esprimono la distrofina, ma una piccola percentuale di fibre muscolari presenta livelli quasi normali di distrofina. Ho dedicato molto tempo a cercare di capire il meccanismo (o i meccanismi) alla base della reversione delle fibre dall'assenza di distrofina a livelli normali di distrofina e ho pensato che, conoscendo il meccanismo, sarebbe stato possibile sviluppare una terapia. I miei studi nel Laboratorio di Biologia delle Cellule Muscolari, sotto la supervisione del Professor Terrence Partridge presso il Centro di Ricerca Clinica MRC di Londra, hanno concluso che queste fibre reversibili nei muscoli DMD derivano molto probabilmente dal "salto di esone" spontaneo, non da ulteriori mutazioni. A quel tempo, il concetto di "exon skipping" per il trattamento della DMD era in fase di diffusione. Questo, insieme alla mia comprensione delle fibre revertanti, mi ha portato a sfruttare l'exon skipping nel modello DMD, i topi MDX. Il mio studio ha dimostrato per la prima volta senza ombra di dubbio che l'oligonucleotide antisenso era in grado di ripristinare i livelli terapeutici di distrofina nel modello DMD e il risultato è stato pubblicato su Nature Medicine nel 2003. Ben presto abbiamo formato un gruppo nel Regno Unito per iniziare la preparazione alla sperimentazione clinica della terapia con oligonucleotidi per la DMD, con il dottor Francesco Muntoni come responsabile scientifico. Il fatto che un risultato della ricerca possa essere direttamente tradotto in applicazioni cliniche ha suscitato il mio interesse e mi ha spinto a dedicarmi per sempre alla ricerca sulla distrofia muscolare. Per una coincidenza, il Carolinas Medical Center stava allora cercando qualcuno che istituisse un nuovo laboratorio per studiare un tipo di distrofia muscolare del cingolo degli arti (LGMD) con un difetto genetico recentemente identificato, le mutazioni del gene FKRP. Nel 2004 sono stato assunto al Carolinas Medical Center come direttore per istituire il laboratorio McColl Lockwood per la ricerca sulla distrofia muscolare.

Quali argomenti state studiando?

Il laboratorio McColl Lockwood si occupa specificamente della LGMD2I causata da mutazioni nel gene FKRP. Questo tipo specifico di distrofia muscolare è chiamato anche distroglicanopatia perché il difetto principale che causa direttamente la debolezza muscolare è la mancanza di uno zucchero specifico (glicano) che è normalmente decorato su una delle proteine di superficie delle fibre muscolari chiamata distroglicano. Questo zucchero sul distroglicano è fondamentale per collegare le singole fibre muscolari tra loro e formare una corda forte invece di agire singolarmente, riducendo così al minimo i possibili danni quando il muscolo si contrae. La mancanza di zucchero interrompe la connessione e provoca un danno muscolare progressivo, che porta gradualmente alla formazione di cicatrici e alla perdita di funzionalità. Durante i primi anni, il mio laboratorio ha condotto due programmi principali, uno per l'ulteriore sfruttamento della terapia di exon skipping per la DMD (un progetto rimasto dalla mia prima ricerca) e l'altro per la creazione di sistemi modello sia in coltura cellulare che in modelli murini per la distrofia muscolare legata alla FKRP. Negli ultimi 6 anni, quasi tutti i progetti sono stati indirizzati allo sviluppo di terapie sperimentali per la distrofia muscolare FKRP, che comprende la LGMD2I e alcuni casi di distrofia muscolare congenita. I principali progetti di sviluppo terapeutico che abbiamo intrapreso finora comprendono: 1) screening farmacologico per identificare composti in grado di ripristinare/potenziare la glicosilazione funzionale; 2) terapia genica AAV per compensare la perdita di funzione dovuta a mutazioni nel gene FKRP. 3) valutazione di farmaci esistenti per valutarne il potenziale terapeutico per la distrofia muscolare; e più recentemente 4) terapia con zuccheri per ripristinare la glicosilazione del distroglicano. Tutti questi studi terapeutici sono stati condotti nei nostri modelli murini mutanti FKRP contenenti le mutazioni identificate nei pazienti e con manifestazioni della malattia simili a quelle osservate in clinica.

In che modo il suo lavoro aiuterà i pazienti? È di natura più scientifica o potrebbe diventare un trattamento per la LGMD.o MDin generale?

Come ho descritto in precedenza, i nostri programmi di ricerca sono di natura traslazionale e si concentrano in particolare sullo sviluppo di terapie. Come risulta dalle nostre pubblicazioni degli ultimi anni, sono stati dimostrati potenziali terapeutici con tre tipi di trattamenti: 1) un trattamento non specifico per la malattia con i farmaci esistenti, come il tamoxifene e il raloxifene, con benefici significativi a lungo termine per la patologia e la funzione muscolare nel modello murino FKRP. Questo trattamento potrebbe potenzialmente essere applicato a tutte le LGMD; 2) terapia genica AAV, specifica per la distrofia muscolare legata alla mutazione FKRP. È stato dimostrato che questa terapia è in grado di prevenire quasi completamente la progressione della malattia; e 3) un trattamento con il ribitolo, un metabolita normalmente presente nel nostro organismo. Anche questa terapia è specifica per la malattia e ha dimostrato di potenziare efficacemente la glicosilazione del distroglicano con un miglioramento significativo della patologia e della funzione muscolare. Tutte queste terapie sperimentali sono state eseguite utilizzando il nostro modello di topo FKRP e possono passare alla sperimentazione clinica.

Cosa vorrebbe che i pazienti e gli altri interessati alla LGMD sapessero sulla ricerca (sui vostri progetti e sul campo in generale)?

Vogliamo che sappiano chiaramente qual è la natura della loro malattia individuale. E soprattutto, per i pazienti e i genitori, quali mutazioni di un gene hanno. Queste informazioni sono fondamentali perché stiamo entrando in un'entusiasmante era di medicina individualizzata. All'inizio potrebbe sembrare difficile, ma tutti possono comprenderlo se si persevera nel tentativo. Il meccanismo della malattia di quasi tutte le distrofie muscolari, in linea di principio, è molto più semplice della maggior parte delle malattie che sentiamo nominare e facile da capire. Grazie a questa conoscenza, sarà facile per voi comprendere la ricerca e interpretare a modo vostro le terapie disponibili. Questo migliorerà anche la comunicazione tra voi e i ricercatori.

Cosa la ispira a continuare a lavorare in questo campo?

Due fattori specifici che vorrei citare: primo, una vita che non si annoia a ripetere le stesse cose o cose simili giorno dopo giorno. La maggior parte degli esperimenti che farete in qualsiasi momento avranno aspetti nuovi da ricercare. Questo è un tipo di speranza e di desiderio che la maggior parte delle persone considererebbe una buona vita! In secondo luogo, il successo iniziale nell'identificazione di una terapia a base di oligonucleotidi per la DMD mi ispira a pensare che attraverso la mia ricerca si possa effettivamente ottenere qualcosa di utile anche direttamente per il trattamento dei pazienti. È importante anche il sostegno incondizionato della Carolinas Healthcare Foundation e dei miei genitori, che mi permette di condurre la ricerca e di evitare di deviare forzatamente l'attenzione dalla ricerca e persino dalla carriera.

In che modo i pazienti possono incoraggiarvi e aiutare il vostro lavoro?

Noi ricercatori, pazienti e genitori siamo un altro strato della grande società. Abbiamo bisogno di stimoli, incoraggiamenti e sostegno reciproco per vivere meglio e progredire più rapidamente. Come ricercatori, non possiamo fornire una terapia, ma crediamo di avere alcune conoscenze specifiche e utili sulla malattia e sulle potenziali terapie. Ci piace avere il contributo dei pazienti/genitori, che comprende qualsiasi domanda relativa alla malattia. Per esempio, se avete una domanda sulla pertinenza di una terapia e sul suo funzionamento, chiedete pure. Un altro esempio: se avete un sintomo specifico, ma non sapete se è legato alla malattia o meno, potete chiederlo anche a noi e possiamo pensare a questa possibilità, anche se potrebbe non portare a una risposta o a una soluzione chiara. Questi tipi di contatto possono non sembrare speciali, ma dimostrano l'apprezzamento reciproco e stimolano la curiosità e la responsabilità dei ricercatori.

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