「LGMD スポットライト・オン・リサーチ

lgmdの研究者：    チー・ルー博士  

所属：   マッコール・ロックウッド筋ジストロフィー研究所

役割やポジション  筋ジストロフィー研究マッコール・ロックウッド研究所所長、カロライナス・メディカル・センター、アトリウム・ヘルス、シャーロット

現在のポジションに就くまでに、どのような教育やトレーニングを受けましたか？

私は中国で医学の学位を取得し、英国のロンドン大学で博士号を取得した。

なぜ研究、特に筋ジストロフィーの研究の道に進まれたのですか？

私はロンドンで博士号を取得する以前、病理学者としての訓練を長年受けており、当然ながら筋ジストロフィーの筋組織の病理組織学に興味を持っていた。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの病変筋に見られる「復帰線維」に魅了されるまで、当初は筋ジストロフィーの研究に特に興味があったわけではなかった。DMDの筋肉はジストロフィンの発現を欠くが、実際にはごく一部の筋線維はほぼ正常レベルのジストロフィンを持っている。私は、ジストロフィンを持たない筋線維が正常レベルのジストロフィンを持つようになるメカニズムの解明に多くの時間を費やしました。ロンドンのMRCクリニック研究センターで、テレンス・パートリッジ教授の指導の下、筋細胞生物学研究室で私が行った研究では、DMDの筋肉におけるこれらの復帰線維は、自然発生的な「エクソンスキッピング」によるものである可能性が高く、さらなる突然変異によるものではないと結論づけられた。 当時、DMD治療のための「エクソンスキッピング」という概念が報告されていました。このことは、復帰線維についての私の理解と相まって、DMDモデルマウスであるMDXマウスにおけるエクソンスキッピングの利用へと私を導いた。非常にエキサイティングなことに、私の研究は、アンチセンス・オリゴヌクレオチドがDMDモデルにおいて治療レベルのジストロフィンを回復させることができることを初めて疑いなく示し、その結果は2003年にNature Medicine誌に掲載された。私たちはすぐに英国でグループを結成し、フランチェスコ・ムントーニ博士を主任研究者として、DMDに対するオリゴヌクレオチド療法の臨床試験の準備を開始した。研究結果がそのまま臨床応用につながるという事実は、私の関心を大いに高め、筋ジストロフィー研究への道を永遠に押し進めることになった。偶然にも、カロリナス・メディカル・センターは当時、新たに同定された遺伝的欠陥であるFKRP遺伝子変異を持つ肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の1つのタイプを研究する新しい研究室を設立するための人材を探していました。私は2004年、筋ジストロフィー研究のためのマッコール・ロックウッド研究所を立ち上げる所長として、カロリナス医療センターに採用された。

どのようなテーマを勉強しているのですか？

マッコール・ロックウッド研究所は、特にFKRP遺伝子の変異によって引き起こされるLGMD2Iをターゲットとしている。この特殊なタイプの筋ジストロフィーはジストログリカノパチーとも呼ばれるが、これは筋力低下を直接引き起こす主な欠陥が、ジストログリカンと呼ばれる筋線維表面タンパク質のひとつに通常装飾されている特定の糖（グリカン）の欠如であるためである。ジストログリカン上のこの糖は、個々の筋繊維をつなぎ合わせ、個々に作用するのではなく強いロープを形成するために重要であり、その結果、筋肉が収縮する際に起こりうる損傷を最小限に抑えることができる。糖分が不足すると、この結合が破壊され、筋肉の損傷が進行し、次第に瘢痕が形成され、機能が失われる。最初の数年間、私の研究室では、DMDに対するエクソンスキッピング療法（私の初期の研究から残されたプロジェクト）をさらに発展させることと、FKRP関連筋ジストロフィーの細胞培養とマウスモデルの両方のモデル系を確立することの2つの主要なプログラムを実施した。この6年間、ほぼすべてのプロジェクトは、LGMD2Iや先天性筋ジストロフィーの一部を含むFKRP筋ジストロフィーに対する実験的治療法の開発に向けられてきた。これまでに実施した主な治療開発プロジェクトは以下の通りである：1）機能的な糖鎖修飾を回復／増強する化合物を同定するための薬剤スクリーニング、2）FKRP遺伝子の変異による機能喪失を補うためのAAV遺伝子治療。3)筋ジストロフィーに対する治療可能性を評価するための既存薬の評価、そして最近では4)ジストログリカンのグリコシル化を回復させるための糖鎖治療。これらの治療研究はすべて、患者において同定された変異を有し、臨床で観察されるのと同様の病態を示す、我々のFKRP変異マウスモデルを用いて実施された。

あなたの研究はどのように患者の役に立つのですか？より科学的なものなのでしょうか、それともLGMDの治療になるのでしょうか？またはMD一般的には？

上述したように、私たちの研究プログラムは、特に治療法の開発に焦点を当てた、本質的にトランスレーショナルなものです。過去数年間に発表された論文からわかるように、治療には3つのタイプがある：1) タモキシフェンやラロキシフェンのような既存の薬剤を用いた非疾患特異的治療で、FKRPマウスモデルにおける筋肉の病態と機能に長期的に有意な効果をもたらす。2）FKRP変異関連筋ジストロフィーに特異的なAAV遺伝子治療。 この治療法は、疾患の進行をほぼ完全に予防できる可能性が実証されている。3）通常体内に存在する代謝産物であるリビトールを用いた治療法。 この治療法も疾患特異的であり、ジストログリカンのグリコシル化を効果的に促進し、筋病理と筋機能を有意に改善することが示されている。 これらの実験的治療はすべて、われわれのFKRPマウスモデルを用いて行われており、臨床試験に移行することが可能である。

患者さんやLGMDに関心のある人たちに、研究（ご自身のプロジェクトや研究分野全般）について、どのようなことを知ってほしいですか？

そうですね、私たちは患者さんたちに、それぞれの病気の性質をはっきりと知ってもらいたいのです。重要なのは、患者や両親にとって、どの遺伝子のどのような変異を持っているかということです。個別化医療というエキサイティングな時代を迎えようとしている今、これらの情報はすべて重要な意味を持つ。はじめは難しく聞こえるかもしれないが、努力し続ければ誰でも理解できる。原理的には、ほとんどすべての筋ジストロフィーの疾患メカニズムは、私たちが耳にする多くの疾患よりもはるかに単純で、理解しやすい。 この知識があれば、研究を理解し、利用可能な治療法を自分なりに解釈することが容易になります。 また、研究者とのコミュニケーションも深まります。

この分野で仕事を続けようと思うきっかけは何ですか？

ここで具体的な要因を2つ挙げたい。1つ目は、毎日同じことや似たようなことを繰り返すことで退屈しない人生であること。いつでも行う実験の大半は、新しい側面を探すことになる。それは、多くの人が良い人生だと考える希望と欲求の一種である！第二に、DMDに対するオリゴヌクレオチド療法の特定という最初の成功は、私の研究を通して、患者の治療に直接役立つものでさえも、実際に達成できるのではないかと思わせてくれる。また、キャロライナ・ヘルスケア・ファンデーションと両親からの揺るぎないサポートがあるおかげで、研究を行うことができ、研究の焦点やキャリアの転換を余儀なくされることもありません。

患者はどのようにあなたを励まし、あなたの仕事を助けることができますか？

私たち研究者、患者、親は、大きな社会のもう一つの層である。より良く生き、より早く進歩するためには、お互いに刺激し合い、励まし合い、支え合うことが必要です。研究者として、私たちは治療を提供することはできませんが、病気や潜在的な治療法について、具体的で有用な知識を持っていると信じています。私たちは、患者さんや保護者の方からのご意見をお待ちしています。例えば、ある治療法が自分に関係あるのかどうか、どのように作用するのかについての質問があれば、お尋ねください。また、特定の症状があるけれども、それが病気と関係があるのかないのかわからないという場合も、私たちに質問していただければ、明確な答えや解決策にはつながらないかもしれませんが、その可能性について考えることができます。 このような接触は特別なことではないかもしれないが、相互理解を示し、研究者の好奇心と責任を刺激する。

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* 四肢帯状筋ジストロフィー（LGMD）についての詳細や「スポットライト・インタビュー」については、以下のウェブサイトをご覧ください。 https://lgmd-info.org