"LGMD SPOTLIGHT ON RESEARCH"

BADACZ LGMD:    Dr Qi Lu  

Przynależność:   Laboratorium McColl Lockwood do badań nad dystrofią mięśniową

Rola lub stanowisko:  Dyrektor, laboratorium McColl Lockwood do badań nad dystrofią mięśniową, Carolinas Medical Center, Atrium Health, Charlotte

Jakie wykształcenie i szkolenie zdobyłeś, aby osiągnąć obecne stanowisko?

Ukończyłem medycynę w Chinach i uzyskałem stopień doktora na Uniwersytecie Londyńskim w Wielkiej Brytanii.

Co sprawiło, że zdecydowałeś się na karierę naukową, a w szczególności na badanie dystrofii mięśniowej?

Byłem szkolony jako patolog przez wiele lat przed moim doktoratem w Londynie i naturalnie interesowałem się histopatologią tkanek mięśniowych w dystrofii mięśniowej. Początkowo nie byłem szczególnie zainteresowany badaniami nad dystrofią mięśniową, dopóki nie zafascynowały mnie "włókna nawrotowe" w chorych mięśniach dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Mięśnie DMD nie wykazują ekspresji dystrofiny, ale niewielka część włókien mięśniowych ma prawie normalny poziom dystrofiny. Spędziłem dużo czasu próbując zrozumieć mechanizm (mechanizmy) stojący za rewersją włókien z braku dystrofiny do normalnego poziomu dystrofiny i pomyślałem, że można by opracować terapię, gdybyśmy znali ten mechanizm. Moje badania w Laboratorium Biologii Komórek Mięśniowych pod nadzorem profesora Terrence'a Partridge'a w MRC Clinic Research Center w Londynie wykazały, że te rewersyjne włókna w mięśniach DMD wynikają najprawdopodobniej ze spontanicznego "pomijania eksonów", a nie z dalszych mutacji. W tym czasie pojawiła się koncepcja "pomijania eksonów" w leczeniu DMD. To wraz z moim zrozumieniem włókien rewersyjnych doprowadziło mnie do wykorzystania pomijania eksonów w modelu DMD, myszy MDX. Co bardzo ekscytujące, moje badanie po raz pierwszy wykazało bez wątpienia, że oligonukleotyd antysensowny był w stanie przywrócić terapeutyczny poziom dystrofiny w modelu DMD, a wynik został opublikowany w Nature Medicine w 2003 roku. Wkrótce utworzyliśmy grupę w Wielkiej Brytanii, aby rozpocząć przygotowania do prób klinicznych terapii oligonukleotydowej DMD z dr Francesco Muntonim jako głównym badaczem. Fakt, że wyniki badań mogą być bezpośrednio przełożone na zastosowania kliniczne, znacznie zwiększył moje zainteresowanie i popchnął mnie do badań nad dystrofią mięśniową na zawsze. Zbiegiem okoliczności, Carolinas Medical Center poszukiwało w tym czasie kogoś, kto założyłby nowe laboratorium do badania jednego z typów dystrofii mięśniowej obręczy kończyn (LGMD) z nowo zidentyfikowanym defektem genetycznym, mutacjami genu FKRP. W 2004 r. zostałem zatrudniony w Carolinas Medical Center jako dyrektor w celu utworzenia laboratorium McColl Lockwood do badań nad dystrofią mięśniową.

Jakie tematy studiujesz?

Laboratorium McColl Lockwood zajmuje się w szczególności LGMD2I spowodowaną mutacjami w genie FKRP. Ten specyficzny rodzaj dystrofii mięśniowej jest również nazywany dystroglikanopatią, ponieważ głównym defektem bezpośrednio powodującym osłabienie mięśni jest brak jednego specyficznego cukru (glikanu), który jest normalnie dekorowany na jednym z białek powierzchniowych włókien mięśniowych zwanym dystroglikanem. Cukier ten na dystroglikanie ma kluczowe znaczenie dla łączenia poszczególnych włókien mięśniowych ze sobą, tworząc silną linę zamiast działać indywidualnie, minimalizując w ten sposób możliwe uszkodzenia podczas skurczów mięśni. Brak cukru zakłóca to połączenie i powoduje postępujące uszkodzenie mięśni, stopniowo prowadząc do powstawania blizn i utraty funkcji. W ciągu pierwszych kilku lat moje laboratorium prowadziło dwa główne programy, jeden w celu dalszego wykorzystania terapii pomijania eksonów w DMD (projekt pozostały z moich wczesnych badań), a drugi w celu ustanowienia systemów modelowych zarówno w hodowli komórkowej, jak i mysich modeli dystrofii mięśniowej związanej z FKRP. W ciągu ostatnich 6 lat prawie wszystkie projekty były ukierunkowane na opracowanie eksperymentalnej terapii dystrofii mięśniowej związanej z FKRP, która obejmuje LGMD2I i niektóre przypadki wrodzonej dystrofii mięśniowej. Główne projekty rozwoju terapii, które podjęliśmy do tej pory, obejmują: 1) badania przesiewowe leków w celu identyfikacji związków zdolnych do przywrócenia/wzmocnienia funkcjonalnej glikozylacji; 2) terapię genową AAV w celu skompensowania utraty funkcji spowodowanej mutacjami w genie FKRP. 3) Ocena istniejących leków w celu oceny ich potencjału terapeutycznego w dystrofii mięśniowej; a ostatnio 4) Terapia cukrowa w celu przywrócenia glikozylacji dystroglikanu. Wszystkie te badania terapeutyczne zostały przeprowadzone na naszych zmutowanych mysich modelach FKRP zawierających mutacje zidentyfikowane u pacjentów i z objawami choroby podobnymi do tych obserwowanych w klinice.

W jaki sposób Twoja praca pomoże pacjentom? Czy ma ona bardziej naukowy charakter, czy też może stać się metodą leczenia LGMD?lub MDw ogóle?

Jak opisałem powyżej, nasze programy badawcze mają charakter translacyjny, koncentrując się w szczególności na rozwoju terapii. Jak wynika z naszych publikacji z ostatnich kilku lat, potencjał terapeutyczny został wykazany w trzech rodzajach terapii: 1) terapia niespecyficzna dla danej choroby z wykorzystaniem istniejących leków, takich jak tamoksyfen i raloksyfen, przynosząca znaczące długoterminowe korzyści w zakresie patologii i funkcji mięśni w mysim modelu FKRP. Leczenie to może być potencjalnie stosowane we wszystkich LGMD; 2) terapia genowa AAV, specyficzna dla dystrofii mięśniowej związanej z mutacją FKRP. Wykazano, że terapia ta może niemal całkowicie zapobiec postępowi choroby; oraz 3) leczenie rybitolem, metabolitem normalnie występującym w naszym organizmie. Terapia ta jest również specyficzna dla choroby i wykazała, że skutecznie zwiększa glikozylację dystroglikanu ze znaczną poprawą patologii i funkcji mięśni. Wszystkie te eksperymentalne terapie zostały przeprowadzone przy użyciu naszego mysiego modelu FKRP i mogą zostać przeniesione do badań klinicznych.

Co chciałbyś, aby pacjenci i inne osoby zainteresowane LGMD wiedziały o badaniach (Twoich własnych projektach i ogólnie o tej dziedzinie)?

Cóż, chcemy, aby jasno wiedzieli, jaka jest natura ich indywidualnej choroby. Co ważne, dla pacjentów i rodziców, jakie mutacje danego genu posiadają. Wszystkie te informacje mają kluczowe znaczenie, ponieważ wkraczamy w ekscytującą erę medycyny zindywidualizowanej. Na początku może się to wydawać trudne, ale każdy może to pojąć, jeśli będzie wytrwale próbował. Mechanizm chorobowy prawie wszystkich dystrofii mięśniowych jest w zasadzie znacznie prostszy niż w przypadku większości chorób, o których słyszymy i łatwy do zrozumienia. Dzięki tej wiedzy łatwiej będzie ci zrozumieć badania i interpretować dostępne środki terapeutyczne na swój własny sposób. Usprawni to również komunikację między Tobą a badaczami.

Co inspiruje Cię do dalszej pracy w tej dziedzinie?

Dwa konkretne czynniki, o których chciałbym tutaj wspomnieć: po pierwsze, życie nie znudzone powtarzaniem tych samych lub podobnych rzeczy dzień w dzień. Większość eksperymentów, które wykonujesz w dowolnym momencie, będzie miała nowe aspekty. Jest to rodzaj nadziei i pragnienia, które większość ludzi uznałaby za dobre życie! Po drugie, początkowy sukces w identyfikacji terapii oligonukleotydowej dla DMD inspiruje mnie do myślenia, że dzięki moim badaniom można osiągnąć coś użytecznego, nawet bezpośrednio w leczeniu pacjentów. Oczywiście ważne jest również to, że mam niezachwiane wsparcie ze strony Carolinas Healthcare Foundation i rodziców, co pozwala mi prowadzić badania i uniknąć przymusowej zmiany kierunku badań, a nawet kariery.

W jaki sposób pacjenci mogą Cię zachęcić i pomóc Ci w pracy?

My, badacze, pacjenci i rodzice, jesteśmy kolejną warstwą wielkiego społeczeństwa. Potrzebujemy wzajemnej stymulacji, zachęty i wsparcia, aby żyć lepiej i szybciej robić postępy. Jako badacze nie możemy zapewnić terapii, ale wierzymy, że mamy pewną konkretną i przydatną wiedzę na temat choroby i potencjalnych terapii. Chętnie wysłuchamy opinii pacjentów/rodziców, w tym wszelkich pytań związanych z chorobą. Na przykład, jeśli masz pytanie dotyczące tego, czy terapia będzie dla Ciebie odpowiednia i jak działa, zapytaj. Inny przykład: jeśli masz konkretny objaw, ale nie wiesz, czy jest on związany z chorobą, czy nie, również możesz nas o to zapytać, a my możemy rozważyć taką możliwość, chociaż może to nie prowadzić do jasnej odpowiedzi lub rozwiązania. Tego typu kontakty mogą nie brzmieć szczególnie, ale pokazują wzajemne uznanie i stymulują ciekawość i odpowiedzialność badaczy.

* * * Prosimy o LIKE, COMMENT i SHARE tego postu, aby pomóc zwiększyć świadomość na temat LGMD!

* * * Aby dowiedzieć się więcej o Dystrofii Mięśniowej Kończyn (LGMD) lub przeczytać więcej "Wywiadów w centrum uwagi", odwiedź naszą stronę internetową pod adresem https://lgmd-info.org