"LGMD EM DESTAQUE NA INVESTIGAÇÃO"

INVESTIGADOR DA LGMD:    Dr. Qi Lu  

Filiação:   Laboratório McColl Lockwood para a Investigação da Distrofia Muscular

Função ou cargo:  Diretor do laboratório McColl Lockwood para a investigação da distrofia muscular, Carolinas Medical center, Atrium Health, Charlotte

Que educação e formação teve para chegar à sua posição atual?

Licenciei-me em medicina na China e obtive o grau de doutoramento na Universidade de Londres, no Reino Unido

O que o levou a seguir uma carreira de investigação e a estudar a distrofia muscular em particular?

Antes do meu doutoramento em Londres, eu tinha sido formado como patologista durante muitos anos e, naturalmente, interessei-me pela histopatologia dos tecidos musculares da distrofia muscular. Inicialmente, não estava particularmente interessado na investigação da distrofia muscular, até que fiquei fascinado pelas "fibras reversas" no músculo doente da distrofia muscular de Duchenne. Os músculos da DMD não têm expressão de distrofina, mas uma pequena proporção de fibras musculares tem, de facto, níveis quase normais de distrofina. Passei muito tempo a tentar compreender o(s) mecanismo(s) subjacente(s) à reversão das fibras da ausência de distrofina para níveis normais de distrofina, e pensei que seria possível desenvolver uma terapia se conhecêssemos o mecanismo. Os meus estudos no Laboratório de Biologia Celular Muscular, sob a supervisão do Professor Terrence Partridge no Centro de Investigação Clínica MRC, em Londres, concluíram que estas fibras reversíveis nos músculos DMD resultam muito provavelmente do "exon skipping" espontâneo, e não provavelmente de outras mutações. Nessa altura, estava a ser divulgado o conceito de "exon skipping" para o tratamento da DMD. Este facto, juntamente com a minha compreensão das fibras reversas, levou-me à exploração do "exon skipping" no modelo DMD, os ratinhos MDX. O meu estudo demonstrou pela primeira vez, sem margem para dúvidas, que o oligonucleótido anti-sentido era capaz de restaurar os níveis terapêuticos de distrofina no modelo DMD e o resultado foi publicado na revista Nature Medicine em 2003. Rapidamente formámos um grupo no Reino Unido para iniciar a preparação de ensaios clínicos de terapia com oligonucleótidos para a DMD com o Dr. Francesco Muntoni como PI. O facto de um resultado de investigação poder ser diretamente traduzido em aplicações clínicas despertou muito o meu interesse e empurrou-me para a investigação da distrofia muscular para sempre. Por coincidência, o Carolinas Medical Center estava na altura à procura de alguém para criar um novo laboratório para estudar um tipo de distrofia muscular da cintura escapular (LGMD) com um defeito genético recentemente identificado, as mutações do gene FKRP. Em 2004, fui recrutada para o Carolinas Medical Center como Diretora para criar o laboratório McColl Lockwood para a Investigação sobre Distrofia Muscular.

Que temas estão a estudar?

O laboratório McColl Lockwood tem como objetivo específico a LGMD2I causada por mutações no gene FKRP. Este tipo específico de distrofia muscular é também designado por distroglicanopatia, porque o principal defeito que causa diretamente a fraqueza muscular é a falta de um açúcar específico (glicano) que é normalmente decorado numa das proteínas da superfície das fibras musculares, chamada distroglicano. Este açúcar no distroglicano é fundamental para ligar as fibras musculares individuais para formar uma corda forte em vez de atuar individualmente, minimizando assim possíveis danos quando o músculo se contrai. A falta de açúcar interrompe a ligação e causa danos musculares progressivos, levando gradualmente à formação de cicatrizes e à perda de função. Durante os primeiros anos, o meu laboratório levou a cabo dois grandes programas, um para a exploração da terapia de exon skipping para a DMD (um projeto que sobrou da minha investigação inicial) e o outro para o estabelecimento de sistemas modelo, tanto em cultura de células como em modelos de ratinhos, para a distrofia muscular relacionada com a FKRP. Durante os últimos 6 anos, quase todos os projectos foram orientados para o desenvolvimento de uma terapia experimental para a distrofia muscular FKRP, que inclui a LGMD2I e alguns casos de distrofia muscular congénita. Os principais projectos de desenvolvimento terapêutico que realizámos até agora incluem 1) rastreio de fármacos para identificar compostos capazes de restaurar/reforçar a glicosilação funcional; 2) terapia genética com AAV para compensar a perda de função devida a mutações no gene FKRP. 3) Avaliação de medicamentos existentes para avaliar o seu potencial terapêutico para a distrofia muscular; e, mais recentemente, 4) terapia com açúcar para restaurar a glicosilação do distroglicano. Todos estes estudos terapêuticos foram realizados nos nossos modelos de ratinhos mutantes FKRP que contêm as mutações identificadas nos doentes e com manifestações da doença semelhantes às observadas na clínica.

Como é que o seu trabalho vai ajudar os doentes? É de natureza mais científica ou poderá tornar-se um tratamento para a LGMD?s ou MDs em geral?

Como descrevi acima, os nossos programas de investigação são de natureza translacional, centrando-se especificamente no desenvolvimento de terapias. Tal como indicado nas nossas publicações efectuadas nos últimos anos, foram demonstrados potenciais terapêuticos com três tipos de tratamentos: 1) um tratamento não específico da doença com os medicamentos existentes, como o tamoxifeno e o raloxifeno, com benefícios significativos a longo prazo para a patologia e função muscular no modelo de ratinho FKRP. Este tratamento poderia ser potencialmente aplicado a todas as LGMD; 2) terapia genética com AAV, específica para a distrofia muscular relacionada com a mutação FKRP. Foi demonstrado que esta terapia tem o potencial de conseguir uma prevenção quase completa da progressão da doença; e 3) um tratamento com ribitol, um metabolito normalmente presente no nosso organismo. Esta terapia também é específica para cada doença e demonstrou aumentar efetivamente a glicosilação do distroglicano com uma melhoria significativa da patologia e da função muscular. Todas estas terapias experimentais foram realizadas utilizando o nosso modelo de ratinho FKRP e podem ser transferidas para ensaios clínicos.

O que gostaria que os doentes e outras pessoas interessadas na LGMD soubessem sobre a investigação (os seus próprios projectos e a área em geral)?

Bem, queremos que eles saibam claramente qual é a natureza da sua doença individual. É importante, para os doentes e para os pais, saber que mutações de que gene são portadores. Toda esta informação é fundamental, uma vez que estamos a entrar numa era emocionante de medicina individualizada. À partida, isto pode parecer difícil, mas toda a gente o consegue compreender se continuar a tentar. O mecanismo da doença para quase todas as distrofias musculares é, em princípio, muito mais simples do que a maioria das doenças que ouvimos e fácil de compreender. Com este conhecimento, ser-lhe-á fácil compreender a investigação e interpretar à sua maneira as terapêuticas disponíveis. Isto também irá melhorar a comunicação entre si e os investigadores.

O que o inspira a continuar a trabalhar neste domínio?

Gostaria de mencionar dois factores específicos: em primeiro lugar, uma vida que não se aborrece com a repetição das mesmas coisas ou de coisas semelhantes, dia após dia. A maior parte das experiências que fizer em qualquer altura terá aspectos novos a procurar. É um tipo de esperança e de desejo que a maioria das pessoas consideraria uma boa vida! Em segundo lugar, o sucesso inicial na identificação de uma terapia com oligonucleótidos para a DMD inspira-me a pensar que, através da minha investigação, é possível conseguir algo útil, mesmo diretamente para o tratamento de doentes. É claro que também é importante o facto de ter o apoio inabalável da Carolinas Healthcare Foundation e dos meus pais, o que me permite realizar a investigação e evitar um desvio forçado do foco da investigação e até da carreira.

Como é que os doentes o podem encorajar e ajudar no seu trabalho?

Nós, os investigadores, os doentes e os pais, somos outra camada da grande sociedade. Precisamos de estímulo, encorajamento e apoio uns dos outros para vivermos melhor e progredirmos mais rapidamente. Enquanto investigadores, não podemos fornecer terapia, mas acreditamos que temos alguns conhecimentos específicos e úteis sobre a doença e sobre potenciais terapias. Gostaríamos de receber a opinião dos doentes/pais, o que inclui qualquer questão relacionada com a doença. Por exemplo, se tiver uma pergunta sobre se uma terapêutica será relevante para si e como funciona, pergunte. Outro exemplo, se tem um sintoma específico, mas não sabe se está relacionado com a doença ou não, pode perguntar-nos também e podemos pensar na possibilidade, embora possa não levar a uma resposta ou solução clara. Estes tipos de contacto podem não parecer especiais, mas demonstram o apreço mútuo e estimulam a curiosidade e a responsabilidade dos investigadores.

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* Para saber mais sobre a Distrofia Muscular das Cinturas dos Membros (LGMD) ou para ler mais "Entrevistas em Destaque", visite o nosso sítio Web em https://lgmd-info.org