"LGMD В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ - ИССЛЕДОВАНИЯ"

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ-ПРАКТИК:    Доктор Ци Лу  

Принадлежность:   Лаборатория Макколла Локвуда по исследованию мышечной дистрофии

Роль или должность:  Директор лаборатории Макколл-Локвуд по исследованию мышечной дистрофии, Медицинский центр Каролинас, Atrium Health, Шарлотта

Какое образование и подготовку вы прошли, чтобы занять свою нынешнюю должность?

Я получил степень по медицине в Китае и степень доктора философии в Лондонском университете, Великобритания.

Что привело вас к карьере исследователя и, в частности, к изучению мышечной дистрофии?

До получения докторской степени в Лондоне я много лет учился на патологоанатома и, естественно, интересовался гистопатологией мышечных тканей при мышечной дистрофии. Сначала меня не особенно интересовали исследования мышечной дистрофии, пока я не был очарован "ревертантными волокнами" в пораженных мышцах при мышечной дистрофии Дюшенна. В мышцах при МДД отсутствует экспрессия дистрофина, но небольшая часть мышечных волокон содержит почти нормальный уровень дистрофина. Я потратил много времени, пытаясь понять механизм (механизмы), стоящий за возвращением волокон от отсутствия дистрофина к нормальному уровню дистрофина, и думал, что терапия может быть разработана, если мы узнаем механизм. Мои исследования в лаборатории биологии мышечных клеток под руководством профессора Терренса Партриджа в Клиническом исследовательском центре MRC в Лондоне привели к выводу, что эти ревертированные волокна в мышцах при МДД возникают, скорее всего, в результате спонтанного "пропуска экзонов", а не в результате дальнейших мутаций. В то время появилась концепция "пропуска экзонов" для лечения МДД. Это вместе с моим пониманием ревертантных волокон привело меня к использованию пропусков экзонов в модели МДД, у мышей MDX. Очень интересно, что мое исследование впервые без сомнения показало, что антисмысловой олигонуклеотид способен восстановить терапевтический уровень дистрофина в модели МДД, и этот результат был опубликован в журнале Nature Medicine в 2003 году. Вскоре мы создали группу в Великобритании, чтобы начать подготовку к клиническим испытаниям олигонуклеотидной терапии МДД с доктором Франческо Мунтони в качестве руководителя. Тот факт, что результаты исследований могут быть напрямую переведены в клинические приложения, очень заинтересовал меня и навсегда подтолкнул к исследованиям мышечной дистрофии. По случайному совпадению, Медицинский центр Каролинас в то время искал человека для создания новой лаборатории по изучению одного из типов мышечной дистрофии конечностей (МДПК) с недавно выявленным генетическим дефектом - мутацией гена FKRP. В 2004 году я был принят на работу в Медицинский центр Каролинас в качестве директора для создания лаборатории McColl Lockwood по исследованию мышечной дистрофии.

Какие темы вы изучаете?

Лаборатория Макколл-Локвуд занимается изучением LGMD2I, вызванной мутациями в гене FKRP. Этот особый тип мышечной дистрофии также называют дистрогликанопатией, поскольку основной дефект, непосредственно вызывающий мышечную слабость, заключается в отсутствии одного специфического сахара (гликана), который в норме находится на поверхности одного из белков мышечных волокон, называемого дистрогликаном. Этот сахар на дистрогликане имеет решающее значение для соединения отдельных мышечных волокон вместе, образуя прочный канат, а не действуя по отдельности, что сводит к минимуму возможные повреждения при сокращении мышцы. Недостаток сахара нарушает эту связь и вызывает прогрессирующее повреждение мышц, постепенно приводящее к образованию рубцов и потере функции. В течение первых нескольких лет моя лаборатория осуществляла две крупные программы: одна была направлена на дальнейшее развитие терапии МДД с помощью пропусков экзонов (проект, оставшийся от моих ранних исследований), а другая - на создание модельных систем, как клеточных культур, так и мышиных моделей для мышечной дистрофии, связанной с FKRP. За последние 6 лет почти все проекты были направлены на разработку экспериментальной терапии мышечной дистрофии, связанной с FKRP, которая включает в себя LGMD2I и некоторые случаи врожденной мышечной дистрофии. Основные проекты по разработке терапии, которыми мы занимались до сих пор, включают: 1) скрининг лекарств для выявления соединений, способных восстановить/усилить функциональное гликозилирование; 2) генная терапия AAV для компенсации потери функции из-за мутаций в гене FKRP. 3) оценка существующих препаратов для определения их терапевтического потенциала для лечения мышечной дистрофии; и совсем недавно 4) сахарная терапия для восстановления гликозилирования дистрогликана. Все эти терапевтические исследования проводились на наших мутантных мышиных моделях FKRP, содержащих мутации, выявленные у пациентов, и имеющих проявления заболевания, сходные с теми, что наблюдаются в клиниках.

Как ваша работа поможет пациентам? Является ли она более научной по своей природе или может стать методом лечения LGMDили MDв целом?

Как я уже говорил выше, наши исследовательские программы носят трансляционный характер и сосредоточены на разработке терапии. Как следует из наших публикаций, сделанных за последние несколько лет, терапевтический потенциал был продемонстрирован с помощью трех типов лечения: 1) неспецифическое лечение с использованием существующих препаратов, таких как тамоксифен и ралоксифен, со значительным долгосрочным эффектом на патологию и функцию мышц в мышиной модели FKRP. Это лечение потенциально может быть применено ко всем LGMD; 2) генная терапия AAV, специфическая для мышечной дистрофии, связанной с мутацией FKRP. Было продемонстрировано, что эта терапия способна практически полностью предотвратить прогрессирование заболевания; и 3) лечение рибитолом, метаболитом, который обычно присутствует в нашем организме. Эта терапия также специфична для конкретного заболевания и показала, что эффективно усиливает гликозилирование дистрогликана со значительным улучшением патологии и функции мышц. Все эти экспериментальные методы лечения были проведены на нашей мышиной модели FKRP и могут быть перенесены в клинические испытания.

Что бы вы хотели, чтобы пациенты и другие люди, интересующиеся ЛГМД, знали об исследованиях (ваших собственных проектах и об этой области в целом)?

Мы хотим, чтобы они четко знали, какова природа их индивидуального заболевания. Важно, чтобы пациенты и родители знали, какие мутации какого гена у них имеются. Эта информация крайне важна, поскольку мы вступаем в захватывающую эру индивидуализированной медицины. С самого начала это может показаться сложным, но каждый может это понять, если будет упорно стараться. Механизм развития почти всех мышечных дистрофий в принципе гораздо проще, чем большинство заболеваний, о которых мы слышим, и его легко понять. Зная это, вам будет легко разобраться в исследованиях и по-своему интерпретировать имеющиеся терапевтические средства. Это также улучшит коммуникацию между вами и исследователями.

Что вдохновляет вас продолжать работать в этой области?

Здесь я хотел бы упомянуть два конкретных фактора: во-первых, жизнь, в которой нет скуки от повторения одних и тех же или похожих вещей изо дня в день. Большинство экспериментов, которые вы проводите в любое время, будут иметь новые аспекты для поиска. Это тот тип надежды и желания, который большинство людей считают хорошей жизнью! Во-вторых, первый успех в определении олигонуклеотидной терапии МДД вдохновляет меня на мысль о том, что благодаря моим исследованиям можно добиться чего-то полезного, даже непосредственно в лечении пациентов. Конечно, немаловажно и то, что я получаю неизменную поддержку от Фонда здравоохранения Каролинас и родителей, что позволяет мне проводить исследования и избегать вынужденного изменения направленности исследований и даже карьеры.

Как пациенты могут поощрять вас и помогать вашей работе?

Мы, исследователи, пациенты и родители, - еще один слой большого общества. Нам нужна стимуляция, поощрение и поддержка друг друга, чтобы жить лучше и быстрее добиваться прогресса. Как исследователь, мы не можем обеспечить лечение, но мы считаем, что у нас есть определенные и полезные знания о болезни и о потенциальных методах лечения. Мы очень любим, когда пациенты/родители принимают участие в обсуждении любых вопросов, связанных с болезнью. Например, если у вас есть вопрос о том, подходит ли вам та или иная терапия и как она работает, задайте его. Другой пример, если у вас есть определенный симптом, но вы не знаете, связан ли он с болезнью или нет, вы можете спросить нас, и мы подумаем о такой возможности, хотя это может и не привести к какому-либо четкому ответу или решению. Возможно, такие контакты не кажутся чем-то особенным, но они демонстрируют взаимную признательность и стимулируют любопытство и ответственность исследователей.

* * * Пожалуйста, ставьте ЛАЙК, КОММЕНТИРУЙТЕ и ДЕЛИТЕСЬ этим постом, чтобы помочь повысить осведомленность о LGMD!

* * * Чтобы узнать больше о мышечной дистрофии конечностного пояса (МДЛП) или прочитать другие интервью, посетите наш сайт по адресу https://lgmd-info.org