"LGMD ARAŞTIRMAYA IŞIK TUTUYOR"

LGMD ARAŞTIRMACISI:    Dr. Qi Lu  

Bağlılık:   McColl Lockwood Musküler Distrofi Araştırma Laboratuvarı

Rol veya Pozisyon:  Direktör, McColl Lockwood kas distrofisi araştırma laboratuvarı, Carolinas Tıp Merkezi, Atrium Health, Charlotte

Şu anki pozisyonunuza gelmek için hangi eğitim ve öğretimi aldınız?

Çin'de tıp eğitimi aldım ve İngiltere'deki Londra Üniversitesi'nden doktora derecesi aldım.

Sizi araştırma alanında kariyer yapmaya ve özellikle kas distrofisi üzerine çalışmaya yönlendiren neydi?

Londra'daki doktora çalışmamdan önce uzun yıllar patolog olarak eğitim almıştım ve doğal olarak kas distrofisinden kaynaklanan kas dokularının histopatolojisiyle ilgileniyordum. Duchenne musküler distrofisinin hastalıklı kaslarındaki "revertant lifler" beni büyüleyene kadar musküler distrofi araştırmalarıyla pek ilgilenmiyordum. DMD kasları distrofin ekspresyonundan yoksundur, ancak kas liflerinin küçük bir kısmı aslında neredeyse normal distrofin seviyelerine sahiptir. Liflerin distrofin yokluğundan normal distrofin seviyelerine dönmesinin arkasındaki mekanizmaları anlamaya çalışmak için çok zaman harcadım ve mekanizmayı bilirsek tedavinin geliştirilebileceğini düşündüm. Londra'daki MRC Klinik Araştırma Merkezi'nde Profesör Terrence Partridge'in gözetiminde Kas Hücresi Biyolojisi Laboratuvarı'nda yaptığım çalışmalar, DMD kaslarındaki bu geri dönüşlü liflerin büyük olasılıkla kendiliğinden oluşan "ekzon atlamasından" kaynaklandığı, başka mutasyonlardan kaynaklanmadığı sonucuna vardı. O dönemde DMD tedavisi için "ekzon atlama" kavramı rapor edilmekteydi. Bu, geri dönüşümlü lifler hakkındaki anlayışımla birlikte beni DMD modeli olan MDX farelerinde ekzon atlama yöntemini kullanmaya yöneltti. Çok heyecan verici bir şekilde, çalışmam ilk kez antisens oligonükleotidin DMD modelinde terapötik distrofin seviyelerinin restorasyonunu sağlayabildiğini şüpheye yer bırakmayacak şekilde gösterdi ve sonuç 2003 yılında Nature Medicine dergisinde yayınlandı. Kısa süre sonra İngiltere'de Dr. Francesco Muntoni'nin PI olarak DMD'ye oligonükleotid tedavisinin klinik denemeleri için hazırlıklara başlamak üzere bir grup oluşturduk. Bir araştırma sonucunun doğrudan klinik uygulamalara dönüştürülebileceği gerçeği ilgimi büyük ölçüde artırdı ve beni sonsuza dek kas distrofisi araştırmalarına itti. Tesadüf eseri, Carolinas Tıp Merkezi o sırada yeni tanımlanmış bir genetik kusur olan FKRP gen mutasyonları ile bir tür ekstremite kuşağı musküler distrofisini (LGMD) incelemek için yeni bir laboratuvar kuracak birini arıyordu. Ben de 2004 yılında Carolinas Tıp Merkezi'nde McColl Lockwood Musküler Distrofi Araştırma Laboratuvarı'nı kurmak üzere Direktör olarak işe alındım.

Hangi konular üzerinde çalışıyorsunuz?

McColl Lockwood laboratuvarı özellikle FKRP genindeki mutasyonların neden olduğu LGMD2I'yi hedeflemektedir. Bu spesifik kas distrofisi türü distroglikanopati olarak da adlandırılır çünkü doğrudan kas güçsüzlüğüne neden olan ana kusur, normalde distroglikan adı verilen kas lifi yüzey proteinlerinden birinde bulunan spesifik bir şekerin (glikan) eksikliğidir. Distroglikan üzerindeki bu şeker, kas liflerini tek tek hareket etmek yerine güçlü bir halat oluşturacak şekilde birbirine bağlamak ve böylece kasınız kasıldığında olası hasarı en aza indirmek için kritik öneme sahiptir. Şeker eksikliği bu bağlantıyı bozar ve ilerleyen kas hasarına neden olur ve yavaş yavaş yara oluşumuna ve işlev kaybına yol açar. İlk birkaç yıl boyunca, laboratuvarım iki ana program yürüttü; biri DMD için ekson atlama tedavisinin daha fazla kullanılması (ilk araştırmalarımdan kalan bir proje) ve diğeri FKRP ile ilişkili kas distrofisi için hem hücre kültürü hem de fare modelleri model sistemlerinin oluşturulması. Son 6 yıl boyunca, neredeyse tüm projeler LGMD2I ve bazı konjenital musküler distrofi vakalarını içeren FKRP musküler distrofisine deneysel tedavi geliştirmeye yönelik olmuştur. Terapötik geliştirme için bugüne kadar üstlendiğimiz ana projeler şunlardır: 1) Fonksiyonel glikozilasyonu geri getirebilen/geliştirebilen bileşikleri tanımlamak için ilaç taraması; 2) FKRP genindeki mutasyonlardan kaynaklanan fonksiyon kaybını telafi etmek için AAV gen tedavisi. 3) Musküler distrofi için terapötik potansiyellerini değerlendirmek üzere mevcut ilaçların değerlendirilmesi; ve son zamanlarda 4) distroglikanın glikozilasyonunu eski haline getirmek için şeker terapisi. Tüm bu terapi çalışmaları, hastalarda tanımlanan mutasyonları içeren ve klinikte gözlemlenene benzer hastalık belirtilerine sahip FKRP mutant fare modellerimizde gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanız hastalara nasıl yardımcı olacak? Doğası gereği daha bilimsel mi yoksa LGMD için bir tedavi olabilir mi?s veya MDgenel olarak?

Yukarıda da belirttiğim gibi, araştırma programlarımız özellikle terapi geliştirmeye odaklanan translasyonel bir yapıya sahiptir. Son birkaç yılda yaptığımız yayınlardan da anlaşılacağı üzere, üç tür tedavi ile terapötik potansiyeller gösterilmiştir: 1) Tamoksifen ve raloksifen gibi mevcut ilaçlarla hastalığa özgü olmayan bir tedavi, FKRP fare modelinde kas patolojisi ve işlevine önemli uzun vadeli fayda sağlamaktadır. Bu tedavi potansiyel olarak tüm LGMD'lere uygulanabilir; 2) FKRP mutasyonuna bağlı musküler distrofiye özgü AAV gen tedavisi. Bu tedavinin hastalığın ilerlemesini neredeyse tamamen önleme potansiyeli olduğu gösterilmiştir; ve 3) normalde vücudumuzda bulunan bir metabolit olan ribitol ile tedavi. Bu tedavi de hastalığa özgüdür ve distroglikanın glikozilasyonunu etkili bir şekilde artırarak kas patolojisi ve işlevinde önemli iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Tüm bu deneysel tedaviler FKRP fare modelimiz kullanılarak gerçekleştirilmiştir ve klinik denemelere geçilebilir.

Hastaların ve LGMD ile ilgilenen diğer kişilerin araştırma hakkında (kendi projeleriniz ve genel olarak alan hakkında) ne bilmelerini istersiniz?

Bireysel hastalıklarının doğasının ne olduğunu açıkça bilmelerini istiyoruz. Daha da önemlisi, hastalar ve ebeveynler için, hangi genin hangi mutasyonlarına sahip olduklarını. Bireyselleştirilmiş tıbbın heyecan verici çağına girerken bu bilgilerin hepsi kritik önem taşıyor. Başlangıçta bu kulağa zor gelebilir, ancak denemeye devam ederseniz herkes bunu kavrayabilir. Prensipte neredeyse tüm kas distrofilerinin hastalık mekanizması, duyduğumuz çoğu hastalıktan çok daha basittir ve anlaşılması kolaydır. Bu bilgi ile araştırmaları anlamanız ve mevcut tedavileri kendinize göre yorumlamanız kolay olacaktır. Bu aynı zamanda siz ve araştırmacılar arasındaki iletişimi de geliştirecektir.

Bu alanda çalışmaya devam etmek için size ilham veren nedir?

Burada özellikle iki faktörden bahsetmek istiyorum: Birincisi, her gün aynı ya da benzer şeyleri tekrarlamaktan sıkılmayan bir yaşam. Herhangi bir zamanda yaptığınız deneylerin çoğunda arayacağınız yeni yönler olacaktır. Bu, çoğu insanın iyi bir yaşam olarak kabul edeceği türden bir umut ve arzudur! İkinci olarak, DMD için oligonükleotid tedavisinin tanımlanmasındaki ilk başarı, araştırmalarım sayesinde doğrudan hasta tedavisine yönelik bile yararlı bir şey elde edilebileceği konusunda bana ilham veriyor. Carolinas Sağlık Vakfı'nın ve ebeveynlerimin, araştırma yapmama ve araştırma odağımda ve hatta kariyerimde zorunlu sapmalardan kaçınmama izin veren sarsılmaz desteğine sahip olmam da önemli.

Hastalar sizi nasıl teşvik edebilir ve çalışmalarınıza nasıl yardımcı olabilir?

Bizler, araştırmacılar, hastalar ve ebeveynler, büyük toplumun bir başka katmanıyız. Daha iyi yaşamak ve daha hızlı ilerleme kaydetmek için birbirimizin teşvikine, cesaretlendirmesine ve desteğine ihtiyacımız var. Bir araştırmacı olarak, tedavi sağlayamayız, ancak hastalık ve potansiyel tedaviler hakkında bazı özel ve yararlı bilgilere sahip olduğumuza inanıyoruz. Hastalıkla ilgili her türlü soruyu içeren hasta/ebeveyn görüşlerini almaktan memnuniyet duyarız. Örneğin, bir tedavinin sizin için uygun olup olmayacağı ve nasıl çalıştığı hakkında bir sorunuz varsa, sorun. Bir başka örnek, belirli bir semptomunuz varsa, ancak bunun hastalıkla ilgili olup olmadığını bilmiyorsanız, bize de sorabilirsiniz ve net bir cevap veya çözüme yol açmasa da olasılığı düşünebiliriz. Bu tür temaslar kulağa özel gelmeyebilir, ancak karşılıklı takdiri gösterir ve araştırmacıların merakını ve sorumluluğunu teşvik eder.

* * * LGMD konusunda farkındalık yaratmaya yardımcı olmak için lütfen bu gönderiyi BEĞENİN, YORUM YAPIN ve PAYLAŞIN!

* Limb Girdle Muscular Dystrophy (LGMD) hakkında daha fazla bilgi edinmek veya daha fazla "Spotlight Interviews" okumak için lütfen web sitemizi ziyaret edin https://lgmd-info.org