"LGMD 聚焦研究"

lgmd 研究员：    卢琦博士  

所属单位：   麦考洛克伍德肌肉萎缩症研究实验室

角色或职位：  夏洛特卡罗莱纳医疗中心 Atrium Health 麦考洛克伍德肌肉萎缩症研究实验室主任

您接受过哪些教育和培训才能担任目前的职位？

我在中国获得医学学位，并在英国伦敦大学获得博士学位。

是什么促使您从事研究工作，尤其是研究肌肉萎缩症？

在伦敦攻读博士学位之前，我曾接受过多年的病理学家培训，自然对肌肉萎缩症肌肉组织的组织病理学很感兴趣。起初，我对肌肉萎缩症的研究并不特别感兴趣，直到我被杜兴氏肌肉萎缩症病变肌肉中的 "还原纤维 "所吸引。杜氏肌营养不良症的肌肉缺乏肌营养不良蛋白的表达，但实际上有一小部分肌纤维的肌营养不良蛋白含量几乎正常。我花了很多时间试图了解肌纤维从没有肌营养不良蛋白到有正常水平的肌营养不良蛋白背后的机制，并认为如果我们知道了这一机制，就能开发出治疗方法。我在伦敦 MRC 临床研究中心特伦斯-帕特里奇（Terrence Partridge）教授指导下的肌肉细胞生物学实验室进行的研究得出结论，DMD 肌肉中的这些还原纤维很可能是自发的 "外显子跳越 "造成的，而不可能是进一步突变造成的。 当时，治疗 DMD 的 "外显子跳越 "概念已被报道。再加上我对返祖纤维的了解，我开始在 DMD 模型 MDX 小鼠中利用外显子跳越技术。非常令人兴奋的是，我的研究首次毫无疑问地表明，反义寡核苷酸能够恢复 DMD 模型中肌萎缩蛋白的治疗水平，这一结果发表在 2003 年的《自然医学》上。不久，我们在英国成立了一个小组，开始筹备寡核苷酸治疗 DMD 的临床试验，Francesco Muntoni 博士担任首席研究员。研究成果可以直接转化为临床应用这一事实极大地提高了我的兴趣，并将我永远推上了肌肉萎缩症研究的舞台。机缘巧合，卡罗来纳斯医学中心当时正在寻找建立新实验室的人选，以研究一种新发现的遗传缺陷--FKRP基因突变的肢腰肌营养不良症（LGMD）。2004 年，我应聘到卡罗莱纳斯医疗中心担任主任，负责建立麦科尔-洛克伍德肌肉萎缩症研究实验室。

您正在研究哪些课题？

麦科尔-洛克伍德实验室专门研究由 FKRP 基因突变引起的 LGMD2I。这种特殊类型的肌肉萎缩症也被称为 "肌营养不良症"（dystroglycanopathy），因为直接导致肌肉无力的主要缺陷是缺乏一种特殊的糖（聚糖），而这种糖通常装饰在一种叫做 "肌营养不良症"（dystroglycan）的肌肉纤维表面蛋白上。肌收缩蛋白上的这种糖对于将单个肌纤维连接在一起形成一条结实的绳索（而不是单独作用）至关重要，从而最大限度地减少肌肉收缩时可能造成的损伤。缺乏糖分会破坏这种连接，导致肌肉逐渐受损，并逐渐形成疤痕和丧失功能。在最初的几年里，我的实验室开展了两个主要项目，一个是进一步利用外显子跳越疗法治疗 DMD（这是我早期研究的遗留项目），另一个是建立 FKRP 相关肌营养不良症的细胞培养和小鼠模型系统。在过去 6 年中，几乎所有项目都致力于开发 FKRP 肌营养不良症（包括 LGMD2I 和一些先天性肌营养不良症）的实验疗法。迄今为止，我们开展的主要治疗开发项目包括1）药物筛选，以确定能够恢复/增强糖基化功能的化合物；2）AAV 基因疗法，以弥补 FKRP 基因突变导致的功能缺失。3) 对现有药物进行评估，以评估其对肌肉萎缩症的治疗潜力；以及最近的 4) 糖疗法，以恢复肌肉萎缩蛋白的糖基化。所有这些治疗研究都是在我们的 FKRP 突变小鼠模型中进行的，该模型含有在患者身上发现的突变基因，其疾病表现与临床上观察到的相似。

您的工作将如何帮助患者？它是更科学的，还是可能成为 LGMD 的治疗方法？或 MD在一般情况下？

如上所述，我们的研究计划是转化性的，特别侧重于疗法的开发。从我们过去几年发表的论文中可以看出，有三种治疗方法已经证明了其治疗潜力：1）使用现有药物（如他莫昔芬和雷洛昔芬）进行非疾病特异性治疗，对 FKRP 小鼠模型的肌肉病理和功能有显著的长期疗效。这种疗法有可能适用于所有 LGMDs；2）AAV 基因疗法，专门针对与 FKRP 基因突变相关的肌营养不良症。 经证实，这种疗法有可能几乎完全预防疾病的恶化；以及 3）使用核糖醇（一种正常存在于人体内的代谢物）进行治疗。 这种疗法也是针对特定疾病的，已证明能有效增强肌营养不良糖的糖基化，显著改善肌肉病理和功能。 所有这些实验性疗法都是利用我们的 FKRP 小鼠模型进行的，可以进入临床试验阶段。

您希望患者和其他对 LGMD 感兴趣的人了解哪些研究信息（您自己的项目和该领域的总体信息）？

那么，我们希望他们清楚地知道他们各自疾病的性质是什么。重要的是，对于患者和家长来说，他们的基因有哪些突变。这些信息都至关重要，因为我们正在进入一个令人兴奋的个体化医疗时代。从一开始，这听起来可能很难，但只要坚持努力，每个人都能掌握。从原理上讲，几乎所有肌肉萎缩症的发病机制都比我们听到的大多数疾病要简单得多，也容易理解。 有了这些知识，您就很容易理解相关研究，并以自己的方式解读现有的治疗方法。 这也将加强您与研究人员之间的交流。

是什么激励您继续从事这一领域的工作？

在此，我想提及两个具体因素：第一，生活不会因为日复一日地重复相同或相似的事情而感到无聊。在任何时候，你所做的大多数实验都会有新的发现。这是一种大多数人都会认为是美好生活的希望和向往！其次，在确定 DMD 的寡核苷酸疗法方面取得的初步成功让我想到，通过我的研究确实可以取得一些有用的成果，甚至直接用于患者的治疗。同样重要的原因是，我得到了卡罗莱纳州医疗基金会和父母坚定不移的支持，使我能够开展研究，避免被迫转移研究重点甚至职业生涯。

患者如何鼓励您并帮助您开展工作？

我们这些研究人员、患者和家长是大社会的另一层。我们需要彼此的激励、鼓励和支持，才能生活得更好，进步得更快。作为一名研究人员，我们不能提供治疗，但我们相信我们拥有一些关于疾病和潜在疗法的具体而有用的知识。我们欢迎患者/家长提供意见，包括任何与疾病相关的问题。例如，如果您有关于某种疗法是否与您相关以及它如何起作用的问题，那就请提出来。再比如，如果你有某种特殊症状，但不知道是否与疾病有关，你也可以问我们，我们可以考虑这种可能性，尽管可能不会有明确的答案或解决方案。 这些类型的联系听起来可能并不特别，但它们体现了相互欣赏，激发了研究人员的好奇心和责任感。

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